On sait peu de choses historiquement sur le pape Sylvestre, bien que la légende ajoute quelques anecdotes.

Il est connu que son père était un Romain nommé Rufinus. Il succéda au pape Miltiade en 314 et régna pendant vingt et une ans.

Avec l'Édit de Milan de l'empereur Constantin en 313, le christianisme obtint enfin la liberté. La légende raconte qu'ayant contracté la lèpre, l'empereur Constantin fut guéri après avoir reçu le baptême des mains de saint Sylvestre, et qu'ensuite, il fit de nombreux dons à l'Église.

En tout cas, avec l'Édit de Milan, les choses devinrent certainement plus faciles pour l'Église.

C’est durant le règne de saint Sylvestre que plusieurs grandes basiliques furent construites par Constantin : Le Latran, Santa Croce, Saint-Pierre au Vatican, et plusieurs églises cimetière au-dessus des tombes des martyrs. Il ne fait aucun doute que saint Sylvestre participa à la construction de ces églises.

Saint Sylvestre contribua également au développement de la liturgie romaine, et c’est sous son règne que le premier martyrologe fut rédigé. Sylvestre établit aussi une école de chant romaine et construisit une église sur les Catacombes de sainte Priscille.

Le pape Sylvestre prit part au concile de Nicée, au cours duquel l'hérésie de l'arianisme fut condamnée. Il envoya également des légats au Premier Concile œcuménique.

Saint Sylvestre mourut probablement le 31 décembre ou fut enterré ce jour-là en l'an 335. Initialement enterré dans l'église de sainte Priscille, ses reliques reposent maintenant dans l'église des catholiques anglais à Rome.