Jean – plus tard surnommé Chrysostome, signifiant « bouche d'or » en raison de son éloquence – naquit à Antioche en Syrie vers 347. Élevé par sa mère veuve, il étudia sous la direction de Libanius, un célèbre orateur de l’époque.

En 374, il rejoignit une communauté de ermites dans les montagnes au sud d’Antioche. Après quatre ans sous la direction d’un moine syrien, il les quitta et, pendant les deux années suivantes, il vécut comme un anachorète dans une grotte. Les conditions de son humble demeure et la rigueur de ses mortifications le rendirent dangereusement malade, et il fut contraint de retourner à Antioche en 381. Jean fut ordonné diacre cette même année et, pendant douze ans, il servit comme adjoint de l’évêque Flavien

À la mort de Nectaire, archevêque de Constantinople, Jean fut sélectionné pour ce siège par l’empereur Arcadius. Dans cette position, Chrysostome supprima de nombreuses dépenses que certains de ses prédécesseurs considéraient comme nécessaires au maintien de leur dignité et consacra l’argent ainsi économisé au soulagement des pauvres et au soutien des hôpitaux pour les malades et les infirmes.

Il entreprit également la réforme du clergé de son diocèse par des exhortations ferventes et des actions disciplinaires qui, bien que très nécessaires, étaient quelque peu maladroites dans leur sévérité. Jean ajouta de l'effet et de la force à ces efforts en se comportant comme un modèle exemplaire de ce qu'il désirait si ardemment transmettre aux autres.

Chrysostome fut banni de Constantinople en 403 après avoir prononcé un sermon trop zélé contre l’immodestie et la vanité. L'impératrice Eudoxie prit ses paroles comme une insulte directe contre elle-même. Cependant, son exil fut de courte durée, car un léger tremblement de terre qui secoua la ville fut pris comme un signe terrifiant par la dame superstitieuse.

Peu de temps après, il fut de nouveau exilé pour avoir prêché contre le désordre, l’impropriété et la superstition causés par les jeux publics commémorant l’érection d’une statue en argent d’Eudoxie devant la grande église dédiée à la Sagesse Divine.

Il fut envoyé en exil dans un lieu éloigné appelé Cucusus dans les montagnes du Taurus en Arménie, où il souffrit énormément de la chaleur, de la fatigue, ainsi que de la cruauté et de la brutalité de ses gardes. Cependant, l'évêque local rivalisait avec son peuple pour montrer au patriarche vieillissant toute marque de bonté et de respect.

Lorsque le pape Innocent et l'empereur Honorius convoquèrent un concile pour le rétablir dans son siège, les ennemis de Chrysostome emprisonnèrent les légats papaux désignés et l'envoyèrent en exil supplémentaire à Pityus, à l'extrémité orientale de la mer Noire. Il souffrit intensément de ses déplacements forcés sous la chaleur étouffante et par temps humide. Lorsque lui et ses escortes atteignirent l'église de Saint-Basilisque à Comane en Cappadoce, le clergé local, voyant qu'il était proche de la mort, l'accueillit, le vêtit de vêtements blancs et lui administra l’Extrême-Onction.

Il mourut le lendemain, le 14 septembre 407, avec les mots « Gloire à Dieu en toutes choses » sur les lèvres.